为美利坚合众国第三任总统(1801年─1809年)。同时也是美国独立宣言(1776 年)主要起草人,及美国开国元勋中最具影响力者之一。其任期中之重大事件包括路易西安那购地案(Louisiana Purchase, 1803年)、1807年禁运法案(Embargo Act of 1807年)、以及路易斯与克拉克探勘(Lewis and Clark Expedition, 1804–1806年)。
身为政治学家,杰弗逊秉持古典自由主义(classical liberalism)与共和主义(republicanism),制定了维吉尼亚宗教自由法(Virginia Statute for Religious Freedom, 1779, 1786)。该法日后成为美国宪法第一修正案创设条文之基础,杰弗逊式民主(Jeffersonian democracy)因他而得名。他创立并领导民主共和党(Democratic-Republican Party),成为今日民主党之前身,统治美国政治达四分之一世纪。杰弗逊曾为第二任维吉尼亚州州长(1779年─1781年)、第一任国务卿(1789年─1793年)、与第二任美国副总统(1797年─1801年)。
除了政治事业外,杰弗逊同时也是农业学、园艺学、建筑学、词源学、考古学、数学、密码学、测量学、与古生物学等学科的专家;又身兼作家、律师、与小提琴手;也是维吉尼亚大学之创办者。许多人认为他是历任美国总统中,智慧最高者。在1962年一个宴请49位诺贝尔奖(Nobel Prize)得主的晚宴上,约翰·肯尼迪对满堂社会菁英致词说:“我觉得今晚的白宫聚集了最多的天份和人类知识-或许撇开当年杰弗逊独自在这里吃饭的时候不计。”("I think this is the most extraordinary collection of talent, of human knowledge, that has ever been gathered at the White House, with the possible exception of when Thomas Jefferson dined alone.")
16岁时,杰弗逊入学威廉斯堡(Williamsburg)的威廉与玛丽学院(College of William and Mary)哲学系,自1760年起至1762年止,为时两年。杰弗逊追随威廉·史莫(William Small)教授,研究数学、形而上学、与哲学。史莫引导充满热情的杰弗逊接触不列颠实证主义者(British Empiricists)们的著作,包括约翰·洛克、法兰西斯·培根、以及艾萨克·牛顿爵士。(杰弗逊后称其为“古往今来最伟大的三个人”("three greatest men the world had ever produced"))。据闻杰弗逊的学院生涯为每日读书15小时,随身携带希腊文法书,法文精熟,练习小提琴,喜好科尔涅里乌斯·塔西佗 (Cornelius Tacitus)与荷马的著作。
杰弗逊在学院中曾为神秘的扁帽俱乐部(Flat Hat Club)之一员,学院现今的学生报纸即以此俱乐部为名。他在1762年以优秀成绩毕业后,转而跟随良师兼益友乔治·威勒(George Wythe)学习法律,于1767年取得维吉尼亚州的律师资格。
杰弗逊于维吉尼亚的城镇自治议会(House of Burgesses)中执法。他于1774年写下英属美洲民权概观(A Summary View of the Rights of British America),引领维吉尼亚地方议会走向国会。这本小册成为美国人对英国殖民者们辩驳时的有力论据,促进美国人走向独立自主,标示著杰弗逊为爱国者中思想最深刻的辩士之一。
杰弗逊为美国独立宣言之主要撰稿人,献身于美国的政治文化与民间文化。大陆议会为撰写该宣言所委任的五人小组(Committee of Five)全体一致同意,由杰弗逊单独起草宣言全文。
1776年9月,杰弗逊回到维吉尼亚,并获选入新成立的维吉尼亚州代表议会(Virginia House of Delegates)。杰弗逊于其任期中锐意兴革州内法制体系,以使维吉尼亚成为民主的一州。他于三年间起草126条法案,包括废除长子继承权、建立宗教自由、并使司法体系现代化。1778年,杰弗逊的“知识大幅普及散播法案”("Bill for the More General Diffusion of Knowledge")促成其母校的连串学术改革,包括美国各大学中第一个成立的选修制度。
自法返国后,杰弗逊于乔治·华盛顿的政府中担任首任国务卿(1789-1793年)。他与亚历山大·汉弥尔顿两人之间开始对全国性的金融政策展开论战,杰弗逊将汉弥尔顿与其他狂热的联邦党人与保皇党等量齐观。1790年,杰弗逊深恐其拟之为“保皇主义”的“汉弥尔顿主义”占上风,写下“汉弥尔顿的信徒们跟着气喘吁吁……并渴求帝王之冠、诸候之冕、与主教法冠。”("Hamiltonians were panting after...and itching for crowns, coronets and mitres")杰弗逊与詹姆斯·麦迪逊创立民主共和党,并成为党内领袖。他们二人与麦迪逊的的竞选总干事约翰·贝克利(John James Beckley)所建立的体系,史称第一党系统(First Party System)。1793年,英法两国爆发战争,杰弗逊强烈支持法国,而汉弥尔顿与华盛顿方面在缔结杰伊条约(Jay Treaty)后则支持英国,杰弗逊于是辞职隐退蒙地沙罗,后又获选为美国副总统(1797─1801年)。
因与法国进行准战争(两国海军不宣而战),约翰·亚当斯所领导的联邦党加强并增募海陆两军,同时开征新税,从事战争准备,并在1798年制订了客籍法和惩治叛乱法(Alien and Sedition Acts)。杰弗逊将此法解读为攻击他所属的政党,甚于对付危险外敌。他与麦迪逊为重新集结支持者,匿名著作肯塔基与维吉尼亚提案(Kentucky and Virginia Resolutions),主张宪法所建立者仅为各州与联邦政府之间的协定,联邦政府无权行使宪法无明文规定之事项,而各州对联邦政府各项僭权之举可视为无效。此提案为美国史上首次对州权论之陈述,该论述开日后拒行联邦法规与介入论之先河。